编者按：局部晚期/转移性尿路上皮癌的系统治疗长期以来以铂类化疗为主，近两年报道的EV-302研究打破了传统化疗的治疗格局，新型抗体偶联药物（ADC）与免疫检查点抑制剂（ICIs）一线治疗展现了PFS和OS双获益趋势。在2025年4月11—13日举行的第五届中国医师协会泌尿外科医师分会（CUDA）雁栖湖会议上，中国医学科学院肿瘤医院瓦斯里江·瓦哈甫教授带来了《维恩妥尤单抗开启局部晚期/转移性尿路上皮癌一线治疗新时代》的精彩报告，并在接受《肿瘤瞭望-泌尿时讯》的采访中进一步分享EV-302研究对临床实践的影响及未来探索方向。

 

瓦斯里江·瓦哈甫教授：晚期尿路上皮癌目前仍以化疗为主要治疗模式，但一些新的治疗方式也在逐渐引入。尽管如此，现有指南仍推荐以化疗为主。然而，化疗本身存在一些局限性。

 

首先，化疗前需要对患者的肾功能进行评估。晚期尿路上皮癌患者中，约30%～50%存在肾功能不全。对于这类患者，无法进行以顺铂为主的化疗，可能需改用卡铂。若患者的肾小球滤过率（GFR）低于30，甚至连卡铂也无法使用，因此铂类药物治疗对这类患者受到限制。

 

其次，从患者本身的体能状态来看，晚期尿路上皮癌患者，尤其是膀胱癌患者，多为高龄人群，其体能状态较差，ECOG评分可能达到≥2。同时，他们还可能伴有其他疾病，这些因素都可能导致他们无法接受化疗。

 

此外，在化疗过程中，可能会出现一些并发症，如周围神经病变、听力损伤等，这些也会对化疗产生影响。但最关键的问题还是疗效。目前，以顺铂为主的化疗方案，患者的中位无进展生存期（PFS）一般不超过10个月，总生存期（OS）不超过24个月，通常在十几个月左右。若以卡铂为主，疗效则更差，PFS不到6个月，OS可能仅为10个月左右。因此，化疗在晚期尿路上皮癌治疗中的瓶颈较为明显。

 

瓦斯里江·瓦哈甫教授：EV-302研究是维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗（EV+P）对比传统铂类化疗用于既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌的全球多中心Ⅲ期临床试验，取得了非常大的突破。无论是总生存期（OS）还是无进展生存期（PFS），EV+P均实现了获益翻倍（中位随访29.1个月）：mPFS为12.5 vs 6.3个月（HR=0.48；95%CI：0.41~0.57；P<0.00001）；OS为33.8 vs 15.9个月（HR=0.51；95%CI：0.43-0.61；P<0.00001）。此外，实验组和对照组的客观缓解率（ORR）为67.5%vs 44.2%，其中完全缓解率（CR）为30.4%vs 14.5%。在安全性方面，EV+P≥3级治疗相关不良事件（TRAE）的发生率为55.9%，而化疗组高达69.5%。由此可见，EV+P在疗效和安全性方面均具有明显优势，为晚期尿路上皮癌的一线治疗提供了非常好的选择。

 

从治疗机制来看，目前肿瘤治疗越来越倾向于不同机制的联合治疗。例如，ADC类药物能够靶向递送细胞毒素，直接杀伤肿瘤细胞，同时释放抗原激活免疫系统，进一步提高免疫治疗效果。维恩妥尤单抗针对的是Nectin-4靶点，载药为微管抑制剂MMAE。这种药物在杀死肿瘤细胞的同时释放肿瘤抗原，从而增强帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）的效果。这种不同治疗路径药物的联合使用，能够发挥出“1+1&gt;2”的效果，为未来的治疗提供了重要启示。

 

此外，EV-302研究的另一个重要启示是其对全人群的适用性。无论是化疗还是化疗联合免疫治疗，以往都会对患者进行筛选，但EV-302研究显示，无论PD-L1的表达情况如何，该联合治疗方案均有效。同时，去年的ESMO会议上报道的探索性分析显示，不同Nectin-4表达水平的患者均可从EV+P治疗中获益。这意味着，该治疗方案具有广泛的适应性，不受到Nectin-4、PD-L1表达水平的限制。此外，对于肝转移患者和肾功能不全患者，该方案同样有效，实现了全人群覆盖。

 

总的来说，EV-302研究为我们提供了新的治疗模式和思路，为晚期尿路上皮癌患者带来了更好的疗效和预后。

 

瓦斯里江·瓦哈甫教授：在探索维恩妥尤单抗治疗模式方面，我们已经看到了其与帕博利珠单抗联合的疗效，但未来还有更多联合治疗的可能性值得探索。例如，放疗、细胞治疗是否可以纳入联合治疗方案？如果可以，又该如何联合以及选择合适的联合时机？这些问题对于提高晚期尿路上皮癌的治疗效果至关重要，是我们未来需要深入研究的方向。

 

治疗疗程也是一个需要考虑的问题。EV-302研究中帕博利珠单抗的治疗周期为35个周期（大约为两年），两年后我们该如何继续治疗？从今年ASCO-GU报道中位随访29.1个月的随访数据来看，EV+P仍保持一致的治疗获益，而且CR患者中仍有74.3%的患者维持着完全缓解。当然，无论是传统的化疗，还是EV-302研究中的治疗方案，未来都可能面临耐药问题。一旦出现耐药，如何选择下一步的治疗方案是我们需要关注的重点。我们非常关注EV-302研究后续治疗的情况，包括如何联合其他治疗方式、如何探索耐药机制，以及在后续延续治疗中选择何种后续治疗方案等。

 

此外，晚期尿路上皮癌的全程管理也变得越来越重要。首先，我们需要对患者进行分层，明确哪些患者适合哪种治疗方案。虽然EV-302研究中的EV+P方案对全人群都有帮助，但除了Nectin-4靶点外，还有HER2、TROP-2等其他靶点的ADC药物，未来还会有更多相关研究。在免疫治疗方面，我们是否可以联合国内的其他免疫治疗药物？是否需要进行免疫微环境和免疫指标的检测？ctDNA等液体活检是否可以用于动态监测和指导治疗？这些都是需要考虑的问题。

 

再者，在全程管理中我们还需要关注药物毒副作用的管理。今年EAU大会专门设立了“患者日”，强调了治疗过程中药物引起的并发症对晚期患者的影响。这意味着我们在治疗过程中必须管理好毒性，不能让患者因药物治疗而身体垮掉，反而影响了治疗效果。因此，毒性管理是肿瘤治疗中非常重要的一环，需要多学科团队的紧密合作，包括外科、内科、放疗科、病理科、影像科，以及术后康复和晚期心理咨询等。多学科会诊（MDT）在晚期尿路上皮癌等全程管理中起着关键作用。

 

总之，EV-302研究为我们开启了晚期尿路上皮癌治疗的新篇章，让我们看到了新型治疗模式的潜力。未来，我们需要关注患者的分层管理、不良反应的控制以及多学科综合治疗规范的落实，以进一步提高晚期尿路上皮癌的治疗效果和患者的生活质量。