肿瘤瞭望：2018年泌尿生殖系肿瘤学术会议ASCO-GU于当地时间12月8-10日在美国旧金山盛大召开。本次会议一如既往地带来了许多重要的研究成果和治疗理念。《肿瘤瞭望》有幸邀请复旦大学附属肿瘤医院张海梁教授，对肾癌免疫治疗的发展趋势进行解读和介绍。
一年一度的ASCO-GU（泌尿生殖系肿瘤）年会今年如期在美国加州旧金山举行。大会内容汇集了泌尿生殖系统各个肿瘤的治疗进展，其中肾癌免疫治疗相关报道尤为引人注目，多项研究公布了突破性的结果，有的研究结果甚至有希望改变目前晚期肾癌的治疗模式，反映了肾癌免疫治疗的发展趋势。
趋势一，不同作用机制的药物联合治疗晚期肾癌，疗效更佳
此次ASCO GU公布了IMmotion151研究（abstr 578，图1）的主要研究终点结果，对于PD-L1表达阳性的患者，PD-L1单抗atezolizumab与贝伐珠单抗联合一线治疗晚期肾癌优于舒尼替尼单药治疗。该研究共入组915例患者，在PD-L1阳性患者中，PD-L1单抗atezolizumab与贝伐珠单抗联合治疗组的PFS优于舒尼替尼治疗组（11.2月比7.7月，HR 0.74，P＝0.02）。毒副作用方面，联合组的不良反应发生率明显低于舒尼替尼组，但联合组近16%的患者需要短期应用糖皮质激素治疗处理免疫治疗相关的不良反应。
图1 IMmotion151研究：在PD-L1阳性患者中，PD-L1单抗atezolizumab联合贝伐珠单抗治疗组获得的PFS显著优于对照舒尼替尼治疗组（11.2月 vs 7.7月，HR 0.74，P＝0.02）。
与此前2017年ESMO大会报告的checkmate214研究不同之处在于，checkmate214研究使用的nivolumab与ipilimumab均为免疫检查点抑制剂，而IMmotion151则是首个报道的免疫检查点抑制剂联合抗血管新生药物的Ⅲ期临床研究。不同作用机制药物联合的优势可能在于协同作用增效机制以及相对较低的毒副反应。
另一项阿昔替尼联合pembrolizumab的Ⅰb期研究（abstr 579）结果同样显示出不同作用机制药物联合的惊人效果。该研究共纳入52例未经治疗的晚期肾癌患者，客观反应率（完全缓解+部分缓解）达到73.1%，中位PFS超过20个月。联合治疗的毒副作用都是已知的常见不良反应，最常见（≥10%）的3级以上不良反应包括高血压 (23%)， 腹泻(10%)、以及乏力(10%)。当然，该研究只是对阿昔替尼联合pembrolizumab治疗晚期肾癌的初步探索，证实了联合治疗方案的安全性和可行性，初步提示了令人欣喜的抗肿瘤效果，仍需要Ⅲ期研究来进一步验证是否真的有这么好的疗效。
趋势二，TKI类靶向药物和免疫检查点抑制剂续惯治疗，生存更长
以往在靶向治疗时代，一度曾有过TKI类药物和mTOR类药物的序贯治疗方法，但TKI-mTOR-TKI的疗效均不尽如人意，二、三线治疗的客观反应率低，PFS短，并不能延长患者的总生存。此次ASCO-GU报道了多篇一线免疫检查点抑制剂失败后，二线使用TKI类药物的疗效分析。
其中一项研究结果显示（abstr 682，图2）：43例之前使用过nivolumab单药或联合ipilimumab/贝伐珠单抗的晚期肾癌患者，在接受二线VEGF-TKI类药物治疗后，2%患者完全缓解，40%部分缓解，58%疾病稳定，疾病控制率达到100%；中位无进展生存时间10个月，1年总生存率87.5%。另外一项类似的研究同样获得了77%的疾病控制率和9.7个月的中位无进展生存时间。作为二线治疗，此二项研究的结果可谓疗效显著。其中的原因尚不明确，或许由于一线免疫检查点抑制剂治疗后，肿瘤局部的免疫和血管新生微环境发生了改变，使后续的VEGF-TKI小分子药物更容易进入肿瘤组织，增强了VEGF-TKI类药物的抗肿瘤效果。
图2 Amishi Y. Shah等的研究：43例曾使用过nivolumab单药或联合ipilimumab/贝伐珠单抗的晚期肾癌患者，在接受二线VEGF-TKI类药物治疗后，获得42%的ORR，10个月的中位PFS2%和100%的DCR。
因此，未来很可能出现TKI-免疫治疗-TKI或免疫治疗-TKI-免疫治疗的序贯治疗模式，究竟这两种模式是否可延长晚期肾癌患者的总生存，以及哪种模式更有效，目前还是个迷，有待今后的临床研究来证实。但我们有理由相信，这种组合方式的序贯治疗，非常有可能改变晚期肾癌的治疗模式。
以上发展趋势凸显出免疫治疗在晚期肾癌治疗中的核心地位，与VEGF-TKI类药物联合或序贯，有望提高晚期肾癌的整体疗效。
专家简介
张海梁
医学博士，复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科副主任医师。
长期从事泌尿系统肿瘤的临床诊治与基础研究工作，尤其擅长肾癌的临床和基础研究。近年来在国内外学术期刊发表论文40余篇，其中SCI期刊论文22篇，国内权威核心期刊论文20余篇。作为课题负责人主持国家科学自然基金1项，上海市自然基金面上项目1项，作为学术骨干参与上海市科委基础研究重点项目1项和上海市卫生系统重要疾病联合攻关项目1项。
以第二完成人获上海市科技进步一等奖1项，教育部科技进步一等奖1项，中华医学科技奖二等奖1项，参与获得国家科技进步一等奖1项。先后获得2009年第24届欧洲泌尿外科年会分会场最佳论文；2010年第105届美国泌尿外科年会分会场发言；2013年第108届美国泌尿外科年会壁报交流；2014年第109届美国泌尿外科年会壁报交流；2015年美国泌尿肿瘤年会壁报交流。
现任上海市泌尿外科学会肿瘤学组秘书、上海市泌尿外科学会青年学组委员、中国抗癌协会泌尿微创学组副组长，《Journal of Clinical Oncology》中文版泌尿分册编委。
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