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新型靶向抗癌药物:PD-1/PD-L1阻断剂

作者:  M.B.Atkins   日期:2014/4/26 16:23:06  浏览量:27814

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程序性死亡受体1(PD-1)是T细胞调节受体CD28家族中传导抑制信号的共刺激分子,介导免疫反应的负性调节信号。

  程序性死亡受体1(PD-1)是T细胞调节受体CD28家族中传导抑制信号的共刺激分子,介导免疫反应的负性调节信号。PD-1广泛表达于活化T细胞表面,与其配体PD-L1结合后可下调T细胞活性,并调节细胞因子的表达和分泌。目前已证实,PD-1/PD-L1与肿瘤的增殖和转移相关。肿瘤细胞通过高表达PD-L1分子,与T细胞上的受体PD-1结合,传递负性调控信号,导致肿瘤抗原特异性T细胞的诱导凋亡和免疫无能,使肿瘤细胞逃避机体的免疫监控和杀伤。此外,肿瘤中PD-L1的高表达与不良预后密切相关。研究表明,与同为T细胞协同刺激通路的CTLA4/B7相比,阻断PD-1/PD-L1通路的抗肿瘤特异性更强。因此,抑制PD-1/PD-L1的结合可恢复肿瘤特异性T细胞免疫功能,是目前非常有吸引力的治疗方案。

  目前Amplimune/GSK、BMS、Curetech/Teva、Medimmune、Merck等公司都在研发PD-1/PD-L1阻断剂药物,包括AMP-224、Nivolumab、MPDL3280A、MEDI4736、MK-3475、CT-011等药物,目前都处于临床试验中。临床上已经存在一些评估单克隆抗体阻断PD-1与其配体结合的临床试验。早期临床研究的结果非常鼓舞人心,特别是对实体瘤患者应用PD-1轴靶向治疗方案的验证。

  MDPL3280A--更有效、更安全的抗PD-L1抗体
  美国斯坦福大学医学中心DanielChen等评估MPDL3280A作为单药治疗及与其他靶向治疗联合应用的安全性、有效性及其相关生物学标志物。MPDL3280A是新研发的人源抗PD-L1单克隆抗体,通过修饰该抗体的Fc片段,使其有效性和安全性得到了优化。在临床前模型中,MPDL3280A可以有效抑制PD-L1与受体PD-1和B7.1的结合,并且具有可耐受的抗肿瘤活性。

  Nivolumab--治疗晚期实体瘤患者的临床活性、安全性和分子标志
  BMS公司的Feltquate等近期结束了对抗PD-1单克隆抗体--Nivolumab治疗晚期肿瘤患者的活性和安全性的临床Ⅰ期研究。患者接受Nivolumab静脉注射,每两周一次,剂量由0.1 mg/kg递增至10 mg/kg,最长治疗时间为12个疗程(4剂/疗程),或达到治疗终止标准而停药。截止到2012年7月3日共纳入肿瘤患者304例,其中包括黑色素瘤患者107例,非小细胞肺癌患者127例,肾癌患者34例,大肠癌患者19例,前列腺癌患者17例。未达到最大耐受剂量。15%的患者出现3级药物相关不良事件。最常见的药物相关不良事件(任意级别)为皮疹(14%)、腹泻(12%)、瘙痒(10%)。3例死于肺炎(非小细胞肺癌2例,大肠癌1例)。在有评估价值的患者中,在黑色素瘤、肾癌、非小细胞肺癌患者中可看到客观缓解和疾病稳定状态延长。此外,一些患者可观察到肿瘤总负荷的持续降低但有新病灶的出现,未列入应答者。采用免疫组化对治疗前患者进行肿瘤活检,评估PD-1配体PD-L1作为一种潜在的预测性分子标志的价值。25例PD-L1阳性患者中9名达到客观缓解,而PD-L1阴性组缓解率为0/17。研究表明,Nivolumab在晚期非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌患者中能产生可耐受的治疗活性,而且肿瘤细胞上PD-L1表达状态和客观缓解率之间相关。

  AMP-224--以PD-1为靶向的融合蛋白
  Smothers等评估了GlaxoSmithKline与Amplimmune合作的一种PD-1靶向新药--AMP-224的治疗潜力和安全性。与其他PD-1单抗不同,AMP-224不是简单的阻断药物,而是一种重组融合蛋白,由PD-L1细胞外区域、PD-L2和人类IgG Fc区域构成。临床前研究已经应用AMP-224的同源代替物(大鼠AMP-224)在同源大鼠肿瘤模型上验证了单独应用该药物的活性,且与小剂量cyclophosphamide联合应用可进一步提高活性。其他临床前试验表明,联合应用大鼠AMP-224、疫苗和小剂量cyclophosphamide比单独应用疫苗的生存率高,体现了配体融合蛋白联合治疗方法的价值。应用了大鼠AMP-224治疗后,功能失调的PD-1HIT细胞减少,从而使免疫应答增加、肿瘤退化,这可从机制上将AMP-224和中和单抗进行区分。大样本量的临床试验将进一步评估AMP-224的分子药效学活性和治疗潜能。

  专家点评
  Michael B. Atkins
美国乔治敦大学隆巴迪综合癌症中心副主任、国际癌症生物学治疗协会前主席。主要研究兴趣为癌症免疫治疗、黑色素瘤和肾细胞癌的治疗、生物治疗应答的预测标志物、抗血管生成治疗和靶向治疗。他发表了300余篇文章、参编多本书籍,并担任多本专业期刊,如Cancer、Journal of Clinical Oncology等的编委。

  《肿瘤瞭望》:哪类肿瘤患者PD-1/PD-L1阻断剂治疗最好?PD-L1的表达在不同的个体和转移时是否是统一和稳定的?
Atkins教授:针对上述此类问题,有研究显示,PD-L1阴性的患者对IL-2治疗应答率(RR)为19%,阳性的患者RR为50%;PD-L3阴性患者RR为10.7%,阳性患者RR为29.4%,以上差异均有统计学意义。

  《肿瘤瞭望》:对PD-1/PD-L1阻断剂耐药的机制是什么?这是否是联合治疗基本原理的关键?
Atkins教授:肿瘤中PD-L1上调的机制包括先天性耐药和适应性耐药:先天性耐药机制主要是肿瘤信号转导诱导肿瘤细胞表达PD-L1;而适应性耐药则是诱导T细胞PD-L1表达上调。在适应性耐药模型中PD-1途径阻断剂的治疗路径为:①内源性抗肿瘤免疫应答强患者,肿瘤PD-L1上调,则应用抗PD-1药物单药治疗就可应答;②内源性抗肿瘤免疫应答弱的患者,肿瘤PD-L1未上调,则首先应用抗肿瘤免疫诱导剂(疫苗、促细胞炎症性溶解疗法),使内源性抗肿瘤免疫应答上调,随之肿瘤PD-L1上调,然后再应用抗PD-1药物产生应答。

  《肿瘤瞭望》:如何提高PD-1/PDL-1阻断剂的疗效?
Atkins教授:研究发现,耗竭T细胞表达多种免疫抑制性受体,这些均是肿瘤免疫疗法可以针对的靶点。通过与T细胞受体竞争性结合的药物联合,或者应用其他靶向治疗药物以及其他治疗(RT、化疗、疫苗、分子靶向)将非炎性表型的肿瘤转变为炎性表型肿瘤,调整肿瘤细胞微环境中的T细胞,可能有助于抗PD-1/PD-L1药物发挥其作用。

版面编辑:沈会会  责任编辑:吉晓蓉

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