潘静教授：关于CAR-T细胞疗法在T系淋巴细胞白血病中的应用较B系血液肿瘤滞后很多的原因，个人认为主要有以下两个方面：

 

首次，我们知道CAR-T细胞疗法是用改造的T细胞去攻击肿瘤，如果我们要用改造T细胞去杀伤患者体内恶变的T细胞肿瘤，这种情况下可能存在一个必须要解决的问题，即这两种T细胞的抗原很类似，因此我们需要一种临床前技术，将改造的T细胞上与T细胞肿瘤相似的抗原先敲除掉，以确保改造后的T细胞能够正确“认清敌我”，从而避免CAR-T细胞进入体内之后的一个“自相残杀”的情况。这么多年的临床前研究工作其实就是避免T细胞之间的互相杀伤过程，包括CRISPR技术和内质网包埋技术等。

 

其次，将临床前工作应用于临床也是一件非常困难的事情，CAR-T细胞疗法的疗效取决于患者自身T细胞的质量，而经过反复化疗的患者正常T细胞的活性很差，难以和恶变的肿瘤细胞区别，也难以达到有效的细胞制备量，这都是临床急需解决的问题，也是CAR-T细胞疗法在T系淋巴细胞白血病领域发展缓慢的原因。

 

 

潘静教授：我们团队这么多年一直在做的工作其实是致力于把CAR-T细胞疗法成熟地运用于T淋巴细胞白血病中，以获取稳定的疗效和安全性数据，从而救治更多患者。之所以会进行供体和自体来源CD7 CAR-T这两个临床试验的原因是有的患者自身可以采集到足够的健康T细胞进行细胞制备。我们知道，CAR-T在体内进行杀伤肿瘤细胞的时候，会引起细胞因子释放综合征，有些患者甚至会表现为神经毒性，而自体来源CD7 CAR-T在临床的不良反应较轻，安全性较好。

 

然而临床中大多数尝试CAR-T治疗的患者往往处于末线治疗，很难提取到正常的自体来源T细胞。此时我们会选择全相合或半相合的供者作为CD7 CAR-T的来源。约60%的患者接受供体来源CD7 CAR-T细胞会引起排异反应，当然这些不良反应在临床都是可控的。对于不同适应症的患者，选择合适的CAR-T细胞产品，有助于提高临床CAR-T治疗的安全性以及保证疗效的稳定性。

 

 

潘静教授：我们团队一直在探讨不同适应症的患者应该如何选择合适的CART细胞产品，如供体和自体来源CD7 CAR-T细胞，供体和自体来源CD5 CAR-T细胞等。目前遇到的主要问题包括：

 

第一，我们发现CAR-T细胞产品的短期疗效都相对稳定，临床可重复性很强，短期缓解率也很高。然而长期随访会发现，患者往往面临T细胞缺陷的问题，尤其是CD7 CAR-T细胞。长期T细胞缺陷会增加患者细真菌感染和EBV和CMV病毒激活的风险，因此这类产品的长期安全性还需要长期跟踪随访数据进一步验证，在今年的ASCO上，我们也对研究数据进行了再次更新。

 

第二，正如B淋巴细胞白血病的CD19 CAR-T治疗一样，CD7 CAR-T治疗也面临着疾病复发的挑战。团队在两年间一直致力于观察患者的复发情况，临床需要解决的问题包括探索疾病复发的机制，明确高危复发的人群，为患者选择合适的巩固治疗方案以及后续是否桥接移植等。

 

第三，探索CAR-T治疗的新靶点，如CD5等。临床一旦出现CD7复发后，尤其是CD7抗原丢失引起的复发，要让患者再次达到缓解就必须寻求新的治疗方案。我们今年ASCO上发表的CD5 CAR-T临床试验就是为了解决这部分患者疾病复发的问题。临床一旦出现CD7复发后，尤其是CD7抗原丢失引起的复发，要让患者再次达到缓解就必须寻求新的治疗方案。我们今年ASCO上发表的CD5 CAR-T临床试验就是为了解决这部分患者疾病复发的问题。我们的研究招募了5例CD7 CAR治疗后 CD7 阴性复发的患者，中位随访时间为 2.7个月，所有患者在第30天达到完全缓解，并且保持 MRD阴性。3名患者输注后一个月仍可检测到低水平的 CD7 CART细胞，但CD5 CAR T细胞占主导地位并持续保持至末次随访时。CD5 CAR-T初步的临床疗效也带给我们一些有益的临床启示。

 

 

潘静教授：我们关于供者来源的CD7 CAR-T细胞疗法的研究去年发表在JCO杂志上，中位随访时间是6个月。在今年的ASCO上我们对这篇临床实验进行了数据更新。该I期临床试验共入组20例患者，6个月随访的数据与之前相似，16名患者接受了剂量为1×106/KG（±30%）的供体来源CAR-T细胞输注。所有入组患者疗效均可评估，研究结果显示：CAR-T细胞输注后的第30天，客观缓解率（ORR）为95%（n=19），达到完全缓解（CR）且微小残留病灶（MRD）阴性率为85%（n=17）。在对19名产生临床缓解的患者进行中位6.3个月（范围4-9.2个月）的随访后，7名CR的患者接受了造血干细胞移植的桥接治疗，其中6名患者保持无疾病生存（DFS）状态;其余11名未接受桥接治疗的CR患者中有9名患者仍处于DFS状态。

 

这次我们汇报了该试验中位随访时间将近一年的数据，主要有两大发现：一是疾病复发多表现为CD7阴性的形式，主要是由于CD7蛋白在细胞表面跨膜区断裂，从而导致CD7抗原的丢失。另一发现就是部分患者出现了严重的CMV病毒感染和排异反应，这类患者的正常T细胞数量往往不高，中位T细胞数量300每微升，远低于正常水平。该临床研究的长期随访启示我们，供体来源的CD7 CAR-细胞短期疗效很好，但长期会面临复发和感染两大问题，未来需在临床上进一步进行探索。

 

▌参考文献：

 

1. Abstract #7023 Updated efficacy and safety report of a phase I trial of donor-derived CD7 CAR T cells for T-cell acute lymphoblastic leukemia.

 

2. Abstract #7028 Phase I study of donor-derived CD5 CAR T cells in patients with relapsed or refractory T-cell acute lymphoblastic leukemia.

 

3. Abstract #369678 Phase I study of donor-derived CD5 CAR T cells in patients with relapsed or refractory T-cell acute lymphoblastic leukemia.

 

 

潘静 教授

 

副主任医师；医学硕士，免疫学博士

 

中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会 专业委员

 

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会 青年委员

 

中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会 青年委员

 

目前独立管理床位数 65 张的儿童血液病区。从事儿童血液科临床工作多年，积累了丰富的临床及科研经验。特别是儿童白血病 CAR-T 细胞免疫治疗方面进行了探索性研究。致力于 CAR-T 的分层治疗，优化 CAR-T 治疗过程中的并发症处理，建立 CAR-T 治疗后的疗效监控体系。2015 年起开始从事 CAR-T 细胞临床试验，目前每年进行 CAR-T 治疗难治复发淋巴细胞白血病儿童 200 多例，疗效在国际处于先进水平。相关的 CD7 CAR-T临床研究、 CD19 CAR-T 临床研究、CD22 CAR-T 临床研究、CD19-22 序贯 CAR-T 研究等，发表在国际血液病权威杂志期刊 JCO、blood 和Leukemia。并多次在国内外学术会议（美国临床肿瘤大会ASCO、美国血液年会 ASH、欧洲血液年会 EHA、日本血液年会 JSH）汇报团队免疫治疗的最新进展。