ctDNA是妇科癌症中一个新兴的生物标志物。它提供了一种监测肿瘤负荷的微创手段，并可能同时作为预测性和预后性生物标志物。ctDNA能够检测肿瘤异质性，并可进行纵向随访，相比传统的组织活检具有潜在优势。OU Health Stephenson癌症中心妇科肿瘤科教授兼科长Dr.Debra L.Richardson在文章中分析了CALLA和DUO-E试验中ctDNA与患者预后的关系。
ctDNA是妇科癌症中一个新兴的生物标志物。它提供了一种监测肿瘤负荷的微创手段，并可能同时作为预测性和预后性生物标志物。ctDNA能够检测肿瘤异质性，并可进行纵向随访，相比传统的组织活检具有潜在优势。OU Health Stephenson癌症中心妇科肿瘤科教授兼科长Dr.Debra L.Richardson在文章中分析了CALLA和DUO-E试验中ctDNA与患者预后的关系。
Dr.Debra L.Richardson
OU Health Stephenson癌症中心妇科肿瘤科教授兼科长
文章要点
- 在CALLA试验中，局部晚期宫颈癌（LACC）治疗后检测不到ctDNA与疾病进展或死亡风险降低相关。相反，LACC患者基线ctDNA水平高与疾病进展和死亡风险增加相关。
- 在DUO-E试验中，入组的晚期或复发性子宫内膜癌患者基线ctDNA水平的存在与所有治疗组的疾病进展风险增加相关。
CALLA试验
近期有两项大型随机试验报告了ctDNA与妇科恶性肿瘤无进展生存期（PFS）的关联（表1）[1-4]。CALLA是一项随机、双盲、III期试验，招募了770例LACC患者，分别接受放化疗（CRT）联合或不联合度伐利尤单抗（1500 mg，每4周一次，最多24个周期）。分层因素包括淋巴结状态、国际妇产科联盟（FIGO）分期和地理区域。中位随访时间约为18.5个月，两组的中位PFS均未达到。安慰剂组的12个月PFS为73.3%（68.4-77.5），度伐利尤单抗组为76%（71.3-80.0）[1]。
表.在妇科恶性肿瘤中探索ctDNA的随机试验结果
缩写：D，度伐利尤单抗；EMCA，子宫内膜癌；LACC，局部晚期宫颈癌；O，奥拉帕利；PFS，无进展生存期。
在基线、第3周期第1天（CRT后）和第6周期第1天（CRT后3个月）分析了ctDNA。在同意参加生物标志物评估的241例患者中，共有186例提供了可用样本，成功率为77%。样本无法评估的原因包括DNA提取失败、panel设计失败、文库生成失败、肿瘤-正常样本不匹配以及病理评估失败。
基线时，99%（183/185）的患者检测到ctDNA。ctDNA水平低于中位值的患者，无论在度伐利尤单抗组还是对照组，均表现出更好的PFS（HR=0.61，95%CI:0.28-1.35；HR=0.49，95%CI:0.26-0.95）和总生存期（HR=0.55，95%CI:0.23-1.35；HR=0.65，95%CI:0.33-1.28）。
在第3周期第1天检测到ctDNA的患者，其确诊复发的中位时间提前了164天（95%CI:85-250），并且这与淋巴结状态或分期（FIGO 2009分期系统）无关。
尽管在CRT基础上加用度伐利尤单抗并未改善PFS，但在CRT完成后3个月，实验组的ctDNA检出率降低了13%。CRT完成后3个月时，ctDNA的阳性预测值为74%，阴性预测值为94%[2]。在临床上，这可能比CRT后的PET/CT扫描用于疾病评估更有用且成本更低。
DUO-E试验
III期DUO-E试验是一项3组、随机、对照试验，涉及718例新诊断的晚期（可测量III期或IV期）或复发性子宫内膜癌患者。三组分别为：卡铂+紫杉醇+安慰剂+安慰剂维持治疗（对照组）；卡铂+紫杉醇+度伐利尤单抗+度伐利尤单抗联合安慰剂维持治疗；以及卡铂+紫杉醇+度伐利尤单抗+度伐利尤单抗联合奥拉帕利维持治疗。患者根据错配修复状态（缺陷型vs完整型）、地理区域和疾病状态（复发性vs新诊断）进行分层。子宫内膜样癌（60%）是最常见的组织学亚型，约80%的肿瘤为错配修复功能完整（pMMR）型，大多数患者未接受过化疗（78%）。
度伐利尤单抗联合奥拉帕利组的中位PFS为15.1个月（95%CI:12.6-20.7），度伐利尤单抗组为10.2个月（95%CI:9.7-14.7），对照组为9.6个月（95%CI:9.0-9.9）。在pMMR型患者中，加用奥拉帕利的获益最大[3]。
在基线、第3周期第1天、第7周期第1天和第9周期第1天收集了ctDNA。79%的患者在基线时检测到ctDNA，并且检测到ctDNA与所有三组的较差PFS相关。
ctDNA清除是指从阳性结果转为阴性结果，而ctDNA反弹是指从检测不到ctDNA转为检测到ctDNA。在错配修复缺陷型（dMMR）患者中，度伐利尤单抗增加了第7周期至第9周期（维持阶段）期间的ctDNA清除率并减少了ctDNA反弹。
在pMMR型患者中，与对照组相比，度伐利尤单抗+奥拉帕利组使ctDNA清除率提高了35%，并使反弹率降低了10%。度伐利尤单抗单药组相比对照组，ctDNA反弹率仅减少8%，ctDNA清除率仅提高4%。该试验中ctDNA变化数据与观察到的PFS获益情况一致[4]。
关于ctDNA在妇科恶性肿瘤中的应用，仍存在许多问题，包括哪些患者应进行ctDNA检测、是否有首选的ctDNA检测方法、重复检测的最佳间隔时间是多久，以及ctDNA检测结果应如何应用于临床。ctDNA可能通过辅助决策（如加强或减弱治疗，或使用靶向药物和新疗法）来提高我们实施精准医疗的能力。目前看来，ctDNA在LACC以及晚期或复发性子宫内膜癌中都是一种预后工具。
参考文献
1.Monk BJ，Toita T，Wu X，et al.Durvalumab versus placebo with chemoradiotherapy for locally advanced cervical cancer(CALLA):a randomised，double-blind，phase 3 trial.Lancet Oncol.2023;24(12):1334-1348.
2.Mayadev J，Vazquez Limon JC，Ramirez Godinez FJ，et al.Ultrasensitive detection and tracking of circulating tumor DNA to predict relapse and survival in patients with locally advanced cervical cancer:phase III CALLA trial analyses.Ann Oncol.2025;36(9):1047-1057.
3.Westin SN，Moore K，Chon HS，et al;DUO-E Investigators.Durvalumab plus carboplatin/paclitaxel followed by maintenance durvalumab with or without olaparib as first-line treatment for advanced endometrial cancer:the phase III DUO-E trial.J Clin Oncol.2024;42(3):283-299.
4.Westin SN，Moore KN，Guy M，et al.Durvalumab plus carboplatin/paclitaxel followed by durvalumab with or without olaparib as first-line treatment for endometrial cancer:longitudinal changes in circulating tumor DNA.J Clin Oncol.2025;43:16s(suppl;abstr 5512).
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