编者按：随着新型ADC药物的出现，乳腺癌治疗领域也捷报频传。2022年ASCO大会上，Destiny-Breast 04研究（以下简称“DB-04研究”）结果的公布，使我们的目光聚焦于HER2低表达患者，随之而来的HER2低表达人群相关诊断及治疗问题也备受关注。由中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授主持编纂的《中国HER2低表达乳腺癌临床诊疗共识》将于近日发布，该共识是第一个针对于HER2低表达乳腺癌患者治疗的专家共识。为此，《肿瘤瞭望》特邀采访了袁芃教授，请她就相关内容及HER2低表达患者的诊疗进行介绍。

 

袁芃教授：近几年针对HER2低表达领域相关的临床研究取得了突破性进展，使得越来越多的专家与学者关注到HER2低表达这个群体。总体上认为HER2低表达乳腺癌患者的比例大约为50%1，但国内外HER2低表达的患病率可能有所差异，目前有文献报道显示我国HER2低表达乳腺癌人群约30-44%2-3。

 

既往，HER2低表达人群在病理上常被划分到HER2阴性乳腺癌这一分子分型中。对于HER2低表达患者，曾经也尝试了抗HER2的治疗，治疗药物包括曲妥珠单抗、拉帕替尼和T-DM1等，但均未能为HER2低表达的患者带来获益4-7。因此，目前对于HER2低表达患者，国内参照HER2阴性乳腺癌的治疗模式。

 

HER2低表达可否作为一个单独的乳腺癌亚型呢？当前临床上针对这一问题也存在很多争议。对于HER2低表达患者的整体预后，很多专家也开展了相关的回顾性研究，但结果并不一致。所以，HER2低表达能不能作为一个预后标志，目前也是不能够确定的8-14。

 

袁芃教授：根据2018版美国临床肿瘤学会/美国病理学家协会（ASCO/CAP）检测指南，HER2低表达定义为HER2 IHC 1+或HER2 IHC 2+且ISH-。这样的定义来源于新型ADC药物相关临床研究的入组标准，这一定义也获得了国内CSCO BC指南和CBCS指南的认可，也已经将其写进了指南。

 

HER2低表达下限定义仍不明确

 

对于HER2低表达的下限，当前仍然存在着争议。DAISY研究15探究了新型ADC药物DS8201对不同HER2表达状态乳腺癌患者的疗效，研究结果提示我们，DS8201对于HER2 IHC 0的患者仍然有30%左右可从DS8201治疗中获益。针对这一研究这些问题仍值得我们思考：是否更低的HER2表达患者也能从ADC药物治疗中获益？是否更低的HER2表达患者也可以归为HER2低表达人群？

 

 

HER2免疫组化是连续的（呈线性），并不是某一个固定界值。HER2蛋白表达的异质性及不同病理医师对组织切片的判读等这些因素都可能会影响到最终对HER2蛋白表达的判读。

 

 

包括乳腺癌在内的各类肿瘤中，肿瘤内遗传异质性已得到大家的充分认识。HER2蛋白过表达或基因扩增也呈现异质性模式16。HER2瘤内异质性是指同一肿瘤内部存在多个不同HER2扩增或表达状态的克隆群17。HER2异质性肿瘤有3种分布方式：聚类型、马赛克型以及分散型16。肿瘤内异质性包括空间和时间异质性两个维度18。乳腺癌中HER2表达具有空间和时间异质性，在空间上，即使同一个肿瘤内，HER2也可以表现为“聚类型”、“马赛克型“和“分散型”分布。在时间上，原发灶和转移灶间HER2表达状态可能不同，在既往HER2阳性患者判读的时候同样存在19-20。

 

 

 

除了HER2本身表达外，医生的判读也存在人为因素的差异。由于靶向HER2的药物大大改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，因此病理医生评估HER2状态的重点在于“非阴即阳”的二元分法。比如既往我们对于HER2的表达更多的关注是HER2扩增和非扩增（HER2阳性和阴性），所以大多数病理医生会更关注HER2 IHC2+以及IHC3+，而对于HER2 IHC+或者IHC 0并没有高度关注。因而不同病理医生的判读也是有一定差别的。

 

有研究21选取了170个乳腺癌病例请18位具有5年以上工作经验的病理医生对扫描的切片进行HER2表达判读，0和1+的一致性仅为26%，远低于2+和3+ 58%的一致性。

 

 

检测前标本处理的规范化及检测流程的标准化对HER2状态的评估也至关重要。在病理判读之前，病理切片的制作过程中也会有一定差异，如样本的取材问题、样本的浸泡时间以及采用的标记抗体差异都会影响到HER2的判读，这些都需要我们在今后的病理工作中更好的进行标准化。

 

袁芃教授：T-Dxd在HER-2低表达领域取得突破性进展

 

2022年6月21日，NCCN乳腺癌2022.V4版指南更新，建议Enhertu用于治疗既往至少接受过一种转移性疾病的化疗，以及HR阳性对内分泌治疗无效的HER2低表达乳腺癌患者(1类证据)。

 

2022年7月5日，ASCO乳腺癌指南(2022)快速更新，建议Enhertu用于治疗既往至少接受过一种转移性疾病的化疗，以及HR阳性对内分泌治疗无效的HER2低表达乳腺癌患者(强烈推荐)。

 

2022年8月5日，FDA正式批准Enhertu用于治疗既往接受过化疗的不可切除或转移性，或完成辅助化疗期间或六个月内出现疾病复发的HER2低表达乳腺癌成年患者。

 

DB-04研究22结果显示：在总体人群（无论HR状态）中，T-DXd可相较于医生选择化疗（TPC）显著延长患者PFS（9.9 vs 5.1 个月；HR 0.50，P＜0.001）和OS（23.4 vs 16.8个月；HR 0.64，P=0.0010）；而且在HR+患者中同样可以看到 PFS（10.1 vs 5.4 个月；HR 0.51，P＜0.001）和OS（23.4 vs 16.8 个月；HR 0.64，P=0.0010）的显著获益；HR-患者（TNBC）是探索性研究人群，样本量较小，但也看到了PFS（8.5 vs 2.9 个月；HR=0.46）和OS（18.2 vs 8.3 个月；HR=0.48）的获益。

 

 

此外，国内的ADC药物也在HER2低表达人群中进行了积极尝试。

 

2021年ASCO大会报道了维迪西妥单抗（RC48）针对两项Ⅰ期研究的合并分析23，旨在探究其在HER2阳性或HER2低表达亚组中的有效性和安全性。其中大约40%的患者为HER2低表达患者。在HER2低表达亚组中，ORR和mPFS分别为39.6%（95%CI：25.8%，54.7%）和5.7个月（95%CI：4.1，8.3），这也是一个很有前景的治疗药物。由徐兵河院士牵头的评价维迪西妥单抗治疗HER2低表达局部晚期或转移性乳腺癌有效性和安全性的III期临床研究（CTR20200646）也正在进行中。

 

MRG002是我国自主研发的抗HER2 ADC新药。今年ASCO大会上报道了其在HER2低表达人群中II期临床试验的数据24。入组患者50.0%接受过至少2线化疗，中位治疗线数为3线。截止至2021年12月31日，共有56例患者入组，49例可评价患者的ORR和DCR分别为34.7%和75.5%。MRG002同样在HER2低表达患者中显示出了治疗效果。

 

袁芃教授：乳腺癌领域一直是精准治疗的典范，从内分泌治疗到靶向治疗，都显示了较好的的治疗结果，未来精准地识别患者和选择治疗方案将为乳腺癌患者的生存改善提供更多可能。DB-04研究结果的公布，掀开了HER2低表达乳腺癌患者治疗的新篇章。HER2低表达这一概念比较新，还需要同道们共同进行探讨，在诊断、治疗及后续药物管理等方面给予治疗建议。因此，我们召集了乳腺、病理、药学领域的几十名专家，共同编写了《中国HER2低表达乳腺癌临床诊疗共识》。该共识是第一个针对于HER2低表达乳腺癌患者治疗的专家共识，还需要更多的研究和数据进行补充，但其一定能给临床医生带来一定的治疗思路。让我们在HER2低表达这一领域越走越远，越走越成功。

 

袁芃 教授

国家癌症中心 中国医学科学院肿瘤医院

特需医疗部副主任

主任医师，教授，博士生导师

中国抗癌协会理事

中国抗癌协会国际医疗与交流分会主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委 

中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委

中国医师协会肿瘤学分会乳腺癌学组主任委员

北京癌症防治学会理事长

国家自然科学基金评审专家

 

参考文献：

 

[1] Shui R， Liang X， Li X， et al. Hormone Receptor and Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Detection in Invasive Breast Carcinoma: A Retrospective Study of 12，467 Patients From 19 Chinese Representative Clinical Centers. Clin Breast Cancer. 2020;20(1):e65-e74.

 

[2] Xin L， Wu Q， Zhan C， et al. Multicenter study of the clinicopathological features and recurrence risk prediction model of early-stage breast cancer with low-positive human epidermal growth factor receptor 2 expression in China (Chinese Society of Breast Surgery 021). Chin Med J (Engl). 2022;135(6):697-706. Published 2022 Mar 20.

 

[3]Zhang G， Ren C， Li C， et al. Distinct clinical and somatic mutational features of breast tumors with high-， low-， or non-expressing human epidermal growth factor receptor 2 status. BMC Med. 2022;20(1):142. Published 2022 Apr 29.

 

[4] Fehrenbacher L， Cecchini RS， Geyer CE Jr， et al. NSABP B-47/NRG Oncology Phase III Randomized Trial Comparing Adjuvant Chemotherapy With or Without Trastuzumab in High-Risk Invasive Breast Cancer Negative for HER2 by FISH and With IHC 1+ or 2. J Clin Oncol. 2020;38(5):444-453.

 

[5] Press MF， Finn RS， Cameron D， et al. HER-2 gene amplification， HER-2 and epidermal growth factor receptor mRNA and protein expression， and lapatinib efficacy in women with metastatic breast cancer. Clin Cancer Res. 2008;14(23):7861-7870.

 

[6] Krop IE， LoRusso P， Miller KD， et al. A phase II study of trastuzumab emtansine in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer who were previously treated with trastuzumab， lapatinib， an anthracycline， a taxane， and capecitabine. J Clin Oncol. 2012;30(26):3234-3241.

 

[7] Burris HA 3rd， Rugo HS， Vukelja SJ， et al. Phase II study of the antibody drug conjugate trastuzumab-DM1 for the treatment of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive breast cancer after prior HER2-directed therapy. J Clin Oncol. 2011;29(4):398-405.

 

[8]Hein A， et al. Eur J Cancer. 2021;155:1-12  

 

[9] Denkert C， et al. Lancet Oncol. 2021;22(8):1151-1161. 

 

[10] 2021 ESMO ABSTRACT 291P 

 

[11]. Gilcrease MZ et al.，Am J Surg Pathol. 2009 May;33(5):759-67 

 

[12]. Francesco Schettini et al.， NPJ Breast Cancer. 2021 Jan 4;7(1):1 ; 

 

[13]. Hye Sung Won et al.， Breast Cancer Res. 2022 Mar 21;24(1):22. 

 

[14] Ryan Shea Ying Cong Tan et al， BMC Med. 2022 Mar 17;20(1):105.

 

[15] Dieras V， Deluche E， Lusque A， et al: Trastuzumab deruxtecan for advanced breast cancer patients， regardless of HER2 status: A phase II study with biomarkers analysis (DAISY). 2021 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract PD8-02. Presented December 9， 2021.

 

[16] Marchiò C， Annaratone L， Marques A， Casorzo L， Berrino E， Sapino A. Evolving concepts in HER2 evaluation in breast cancer: Heterogeneity， HER2-low carcinomas and beyond. Semin Cancer Biol. 2021 Jul;72:123-135.

 

[17] 中华乳腺病杂志(电子版). 2022;16(1):44-46.

 

[18] Dagogo-Jack I， Shaw AT. Tumour heterogeneity and resistance to cancer therapies. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Feb;15(2):81-94.

 

[19] Tarantino P et al，. Eur J Cancer. 2022 Mar;163:35-43.

 

[20] Federica Miglietta et al.， NPJ Breast Cancer. 2021 Oct 12;7(1):137.

 

[21] Fernandez AI， Liu M， Bellizzi A， et al. Examination of Low ERBB2 Protein Expression in Breast Cancer Tissue. JAMA Oncol. 2022 Feb 3:e217239.  

 

[22] Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.

 

[23] Journal of Clinical Oncology 39， no. 15_suppl (May 20， 2021) 1022-1022.

 

[24] Journal of Clinical Oncology 40， no. 16_suppl (June 01， 2022) 1102-1102.