编者按：近年来ALK阳性NSCLC治疗领域热点频现。2019年ESMO会议中， ASCEND-7研究开创性地探究了ALK抑制剂治疗有症状或进展期脑转移ALK阳性NSCLC患者的疗效，结果显示二代ALK抑制剂塞瑞替尼显示出了良好的疗效，结合ASCEND-8研究中塞瑞替尼剂量调整后的生存获益结果，塞瑞替尼无疑为ALK阳性NSCLC的治疗带来了新的希望。《肿瘤瞭望》特别邀请到了河北医科大学第四医院的王军教授和朱辉教授，以及河北省胸科医院赵敏教授，以圆桌会议的形式，围绕ASCEND研究结果，探讨ALK阳性NSCLC的研究热点问题。
ASCEND-7研究解读
朱辉教授：首先，抛砖引玉地请问放疗科的王军教授，很多ALK阳性患者会出现脑转移，您认为对于ALK阳性脑转移患者，放疗的最佳介入时机在哪？ASCEND-7研究开创性地专门针对有症状或者是进展期的脑转移患者，请您为我们介绍一下这项研究结果，您认为这项研究可能会对临床实践产生什么样的影响？您在临床工作中对塞瑞替尼治疗脑转移有何体会呢？
王军教授：谢谢朱教授的提问。存在ALK融合基因的NSCLC患者发生脑转移的比例较高，ASCEND-7是一项全球多中心的II期单臂临床研究，是首个针对ALK阳性NSCLC中有症状或者进展期脑转移患者的研究。
研究共分五个亚组，亚组1为既往接受过脑放疗和一代ALK抑制剂（克唑替尼）治疗（n=42）；亚组2为没有经过脑放疗，但经克唑替尼治疗的患者（n=40）；亚组3为接受过脑放疗，但未接受过ALK抑制剂的患者（n=12）；亚组4为既未接受过脑放疗，也未接受过ALK抑制剂治疗的患者（n=44）；亚组5为非常少见的脑膜转移患者（n=18）。
ASCEND-7研究尽管病例总数并不是特别多，但是分组较复杂，涵盖了多种治疗情况，研究人群可以大致分为两种情况：亚组1和亚组2均经过克唑替尼治疗，亚组3和亚组4均未经过ALK抑制剂治疗，组间的区别主要是有无经过脑放疗。这些患者在临床中都是相对病情较重的患者，在大多数临床研究中不能入组。但是，尽管病例数相对较少，ASCEND-7研究结果显示，采用塞瑞替尼治疗后脑转移患者的近期疗效还是比较好的，在既往未接受过脑放疗和ALK抑制剂治疗的患者中，颅内病灶ORR能达到51.5%，而即使在一代克唑替尼耐药后，塞瑞替尼治疗的最高有效率也能够达到约30%。所以，从临床疗效来看，塞瑞替尼治疗ALK阳性脑转移能达到良好的疗效，应用两个月左右就可观察到疗效，且作用持续时间较长。由此可见，精准医疗时代下药物的发展给ALK阳性脑转移患者带来了新的希望。
就放射治疗而言，目前专门针对ALK阳性脑转移患者的临床研究并不多见，所以，尽管二代ALK抑制剂有较好的疗效，但是从真实世界的临床治疗现状还是指南推荐来看，放射治疗的地位始终存在，尤其是在2019年第1版的NCCN指南中，也删除了既往认为应用过一代ALK抑制剂，但是后续又发生脑转移的情况下，应用二代ALK抑制剂而不进行放射治疗的推荐。这说明指南中回归了这一部分脑转移癌患者放射治疗的重要价值。对于ALK阳性脑转移患者而言，放射治疗不失为一个局部、积极有效的治疗手段，在治疗过程中是不可或缺的。二代ALK抑制剂和放射治疗仍旧是好伙伴，临床上应根据具体情况应用。
表1 ASCEND-7研究结果
ASCEND-8研究的剂量调整的意义
王军教授：请问赵敏教授，在早期的ASCEND-4研究中，二代ALK抑制剂塞瑞替尼的应用剂量是750mg，一线治疗中位PFS为16.6个月，而在最新报道的ASCEND-8研究中，采用了450mg随餐服用，目前随访时间已经超过25个月，研究结果显示450mg疗效更佳，在临床毒副作用观察方面，目前数据还不是特别成熟，您认为ASCEND-8研究的剂量调整对临床研究有哪些启示？
赵敏教授：ASCEND-8是目前塞瑞替尼的最新研究，关于剂量调整有三方面的意义。
首先，最大耐受剂量并不是最佳的给药剂量。最大耐受剂量是指不引起受试动物死亡的最大剂量，也就是说高于这个剂量就会引起受试动物的死亡。塞瑞替尼目前的国际标准推荐剂量是每日750mg。ASCEND-8研究针对的是亚裔人群，设计了 450mg随餐组，结果显示750mg空腹和450mg随餐这两组不论是从ORR还是DCR来看，疗效都相当。450mg随餐组的胃肠道耐受性明显改善，患者依从性大大提高。塞瑞替尼450mg随餐组在保证疗效的同时，并没有因为胃肠道等不良反应而停药。因此，这个研究结果提示了最大耐受剂量并不是一个最佳给药剂量。
其次，在AE改善的同时，生存数据更好。目前经过第三方评估，450mg随餐组的一线治疗随访时间已经超过了25个月，但是中位PFS并没有达到，而塞瑞替尼750mg一线治疗组的中位PFS是12.2个月，这一结果令人惊喜，期待450mg随餐组的最终随访结果。
最后，ASCEND-8研究为临床试验药物剂量调整提供了非常好的借鉴意义。塞瑞替尼剂量从 750mg调整下调到了450mg，给药方式由空腹改为随餐，经过这样的调整后，患者的耐受性明显提高、不良反应减轻，但是有效率与750mg相当，期待最终数据的公布。
赵敏教授：请问朱辉教授，胃肠道毒性是ALK抑制剂最常见的不良反应，目前新一代ALK抑制剂的安全性数据大多源于临床试验，在真实世界中的用药安全是否和临床试验结果一致呢？此外，法国的真实世界研究中一代ALK抑制剂序贯二代ALK抑制剂取得了长达七年的中位总生存，目前您在临床中对于序贯使用ALK抑制剂有什么样的体会呢？朱辉教授：临床试验是在受到严格控制的条件下进行的试验，同真实世界有一定区别。有句老话叫理想很丰满、现实很骨感。对于临床试验来说也是同样的道理，临床试验数据应用到真实世界，必然会受到真实世界的各种干扰，真实世界的患者往往存在很多混杂因素，与临床研究的入组标准有不太相符的地方。今年的世界肺癌大会中，有一项来自国内的真实世界研究，在中国患者中研究塞瑞替尼450mg随餐治疗的疗效是否同ASCEND-8研究结果相当。研究总体结果显示，塞瑞替尼的真实世界疗效与临床试验结果相当，而且安全性似乎还略有改善。具体来说，这项研究一共纳入了中国西南地区8个中心51例2018年10月至2019年3月期间接受塞瑞替尼450mg随餐治疗的ALK/ROS1阳性患者。回顾性分析显示，塞瑞替尼在真实世界研究中没有出现致命事件，也没有因为不良事件而停药，仅有两例患者因出现胃肠道反应而下调剂量。这些不良事件大多数是以I/II级不良反应为主。但是，在ASCEND-4研究中，使用750mg空腹服用不良反应而终止治疗的比例有11.3%，即约有1/10的患者因为不良反应而停药。比较真实世界研究和ASCEND-8研究，来自中国四川地区真实世界的研究数据中，虽然入组患者的PS评分较差，约半数患者PS评分在2分以上，但是患者胃肠道不良事件的发生率较ASCEND-8研究数据减少了一倍，比ASCEND-4研究结果数据减少了两倍。反映肝功能受损的指标谷氨酰转肽酶，在中国真实世界研究中的数据较ASCEND-8研究中升高比例更低（24%vs.33.3%）。
表2 中国真实世界研究与ASCEND-8研究不良事件的患者比例
综合回顾ASCEND-8和ASCEND-4研究，塞瑞替尼450mg随餐口服和750mg空腹服用的血药浓度相当，疗效基本一致，但是低剂量组的减药减量和停药的频率明显降低，不良事件的严重程度更低。
我们中国的真实世界数据也进一步验证了450mg随餐组的安全性，整体安全性似乎比ASCEND-8研究结果还略胜一筹。真实世界研究中的ORR和DCR数据与ASCEND-8研究结果相当，450mg随餐治疗的安全性更好，而且患者的依从性会提高，将来就会有更多生存获益。
表3 中国真实世界研究塞瑞替尼450 mg随餐治疗的疗效
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王军教授：非常感谢赵敏教授、朱辉教授给我们带来最新的信息。今天的讨论主要针对ALK阳性NSCLC患者，ASCEND-7研究显示了塞瑞替尼治疗脑转移患者的数据，ASCEND-8研究揭示了450mg随餐治疗的最新数据，结果显示在保证安全性的基础上也能保证疗效，随着临床试验的不断进展，用药方式也得到不断优化，尽管药物是一样的，但是患者情况不一，所以在临床治疗中辩证法无处不在。希望今天讨论的ASCEND-7和ASCEND-8临床研究能给临床医生的治疗带来帮助，更好的使患者获益。
主任医师/教授、博士后、博士生导师
河北医科大学第四医院放疗一病区主任
河北省省管优秀专家
河北省医学会放射肿瘤学分会侯任主委
中国抗癌协会肿瘤放射防护专业委员会常委
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国老年学会肿瘤专业委员会放射治疗分会副主委
世界华人放射治疗肿瘤协作组执行委员会副主委
CSCO肿瘤放射治疗专家委员会常委
国际肺癌研究协会（IASLC）会员
医学博士，主任医师，硕士研究生导师
河北医科大学第四医院胸五科
ESTS（欧洲胸外科医师协会）会员
中国医促会胸外科分会青年委员
河北省抗癌协会食管癌专业委员会青年委员
河北省临床肿瘤学会血管靶向专家委员会委员
河北省中西医结合学会胸心外科专委会青年委员
医学博士，硕导，河北省胸科医院肺肿瘤二科主任
河北省预防医学会肺癌防治专业委员会副主任委员
河北省女医师协会放射肿瘤专业委员会副主任委员
美国METHODIST医院和MD安德森肿瘤医院学习
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专业委员会常委
华人放射治疗肿瘤学协作组常委
河北省抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会常务委员
河北省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
河北省抗癌协会生物治疗专业委员会常委
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